一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助放射治疗

挪威临床审计研究工作所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（另行）除此以外放射治疗完成了的系统综述，撰文发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数万人死于卵巢癌，其发病赴援仍逐年下降，现阶段 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年求生存赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年求生存赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，动手术仍是放射治疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用动手术都很难实质适度大大提较低求生存赴援，必须借助除此以外放射治疗手段。

的系统靶向放射治疗和特异适度疗法已被猜测有效，研究工作者集成了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除卵巢癌的无关 II/III 期临床实验，以分析报告（另行）除此以外放射治疗对长期适度卵巢癌的。

除此以外放射治疗

除此以外放射治疗的临床实验主要集之前在集中于淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，大多临床实验针对长期适度 II 期症状或 IV 期症状。放射治疗方式有数化疗、特异适度放射治疗、细胞因子、疫苗接种、效 CTLA-4 特异适度反应、效 PD-1 特异适度反应、BRAF 和 MEK 抑制抑制作用剂（参见所示 1）。

所示 1 卵巢癌的系统放射治疗的发展

1． 化疗

尽管反不应赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中于适度卵巢癌的另行标准放射治疗方案，之前位求生存为 5.6～11 年底。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待实质适度研究工作。

2． 特异适度放射治疗

特异适度疗法是通过激活症状特异适度的系统、强化特异适度不转发来对效癌症，不应用于前景极佳。由于卵巢癌是特异适度原适度最强的癌症之一，近数十年该领域研究工作广泛， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被批文主要用途除此以外放射治疗，2011 年开始特异适度需将抑制抑制作用剂慢慢发端，这些特异适度疗法有更较低的反不应赴援、更长的无病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 放射治疗晚期卵巢癌的效果并未得到猜测，FDA 批文 IFNa 主要用途除此以外放射治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 测试（RCT），该测试标示出较低浓度 IFNa 很难延至无复发求生存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量比较较小（n = 280）且研究工作标示出抗生素毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未有猜测 IFNa 能延至远期无集中于求生存（DMFS）和 OS。

该抗生素共存争议的另一个原因就是其不堪重负的毒素抑制作用不堪重负降低了症状的求生存能量密度。下一代研究工作不应致力于识别受益于 IFN 放射治疗的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的放射治疗。现阶段挖掘出PEG（IFN-a-2b）只不过能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在完成或已顺利完成的长期适度卵巢癌除此以外放射治疗的 III 期临床实验

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相符合观察适度研究工作起点OS, RFS, QoL, 毒素精神状态R顺利完成时间段20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹效大肠杆菌

相符合1年较低浓度重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒素

精神状态

C

顺利完成时间段

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹效大肠杆菌

相符合

临床实验

起点

OS, RFS, QoL, 毒素

精神状态

F

顺利完成时间段

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母效大肠杆菌

相符合

1 年较低浓度重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒素

精神状态

R

顺利完成时间段

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母效大肠杆菌

相符合

临床实验

起点

OS, RFS

精神状态

R

顺利完成时间段

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹效大肠杆菌和临床实验匹配纳武效大肠杆菌

相符合

1 年纳武效大肠杆菌和临床实验匹配伊匹效大肠杆菌

起点

OS, RFS

精神状态

C

顺利完成时间段

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相符合

临床实验

起点

OS, RFS, QoL, 安全适度

精神状态

C

顺利完成时间段

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理过程

1 年达拉菲尼或曲美替尼

相符合

临床实验

起点

OS, RFS, 安全适度

精神状态

C

顺利完成时间段

2018

详见

R-雇用，C-重新启动，F-顺利完成，PEG-PEG化，IFN-细胞因子，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存放射治疗

2) 疫苗接种

卵巢癌疫苗接种可诱导持续适度的特异适度以阻止集中于。卵巢癌细胞核所列达出来各有多种不同的无关细胞，最理想的疫苗接种是能包含所有无关细胞供人细胞递呈细胞核（APC）识别并诱导充分的特异适度不转发。最初细胞异质适度和诱导的类固醇比较较弱，此时疫苗接种可能能够地发挥抑制作用。

利用自体细胞核导致的疫苗接种是类似的个体化放射治疗，但制备这些疫苗接种耗时很长，这给同种则有疫苗接种的不应用于丢失了空间。既往临床实验标示出现阶段的同种则有疫苗接种的欠佳，有些甚至可能化学物质，而自体疫苗接种前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自体神经节状细胞核（DC）放射治疗 III/IV 期术后症状，6.4 年之前位随访期再次有 1/3 症状无病求生存且超过 50% 的症状存活。

3) 效 CTLA-4 特异适度反应

细胞核毒素 T 细胞核无关细胞 4（CTLA-4）是特异适度需将特异适度抑制抑制作用剂，CTLA-4 紧密结合 APC 能抑制抑制作用 T 细胞核功能，进而削弱症状自身的特异适度。伊匹效大肠杆菌可以截断 CTLA-4 抑制作用，有助于 T 细胞核诱导和抑制抑制作用。临床医师所需警惕伊匹效大肠杆菌的副抑制作用，最常见的不当反不应有数呕吐、结肠炎、之前枢神经副反不应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆标示出伊匹效大肠杆菌突出大大提较低 III-IV 期症状之前位 OS，28.5% 的症状疟疾得到了较低度集之前。因此北美抗生素管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹效大肠杆菌主要用途 III 和 IV 期必切除卵巢癌症状的放射治疗。现阶段有数项临床实验仍在完成，以研究工作多种不同浓度伊匹效大肠杆菌针对多种不同仍须症状的。

4) 效 PD-1 特异适度反应

程序适度死亡细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核所列面的 T 细胞核共抑制抑制作用特异适度。正常组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后很难抑制抑制作用以致于的特异适度不转发，保持特异适度耐受。卵巢癌细胞核所列达出来 PD-L1 很难抑制抑制作用 T 细胞核诱导和抑制抑制作用，效 PD-1 特异适度反应很难截断这一抑制作用。

比较伊匹效大肠杆菌，效 PD-1 特异适度反应的副抑制作用较少愈演愈烈但毒素相当，主要的副抑制作用有数呕吐、结肠炎、结核病甚至肝衰竭、内分泌疟疾、肾炎、肾功能减退以及过敏性、瘙痒症等指甲毒素反不应。

2015 年 EMA 批文效 PD-1 特异适度反应纳武效大肠杆菌和帕母效大肠杆菌主要用途放射治疗必切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 批文为首不应用于纳武效大肠杆菌和伊匹效大肠杆菌放射治疗晚期卵巢癌。研究工作猜测纳武效大肠杆菌突出大大提较低 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关临床实验比较效 PD-1 特异适度反应与效 CTLA-4 特异适度反应或 IFNa 的，以及效 PD-1 特异适度反应主要用途可切除晚期卵巢癌症状的，现阶段测试仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 抑制抑制作用剂

有约 50% 的卵巢癌症状共存 BRAF 基因，基因与日照有关。激活的苏氨酸酪氨酸 BRAF 通过激活丝裂原诱导细胞酪氨酸（MAPK）通道在细胞核抑制抑制作用之前发挥重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 通道下游的酪氨酸酪氨酸。

研究工作标示出 BRAF 抑制抑制作用剂威罗菲尼和达拉菲尼很难诱发 III-IV 期 BRAF 基因的症状导致强烈的不转发，但 6～8 年底后症状会出现致病和疟疾进展，这种致病大多是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因（参见所示 2）。

为首不应用于 BRAF 抑制抑制作用剂和 MEK 抑制抑制作用剂很难延至 PFS 和 OS，增加反不应赴援。常见的抗生素副反不应有数关节痛、眩晕、皮肤炎、恶心和呕吐，BRAF 抑制抑制作用剂还能诱发肤损害，如过敏性、光敏、以致于角化，甚至指甲。

所示 2 BRAF 抑制抑制作用剂愈演愈烈致病的原理

另行除此以外放射治疗

另行除此以外放射治疗不仅能改善实体的预后，还能大大提较低动手术切除赴援和区域内较低度集之前赴援，其很难通过监测反不应和术后病理完成分析报告，对另行除此以外放射治疗不不转发的症状可以改用更合适的处理过程。长期适度卵巢癌的另行除此以外放射治疗还处在最初阶段，以特异适度放射治疗为主，有数细胞因子、效 CTLA-4 特异适度反应、效 PD-1 特异适度反应、BRAF 和 MEK 抑制抑制作用剂、T-VEC，无关临床实验仍在完成之前。

（T-VEC 是一种溶瘤大肠杆菌，2016 年被批文主要用途放射治疗晚期卵巢癌。T-VEC 很难在细胞核之前复制并刺激这些细胞核导致粒细胞核-淋巴细胞核集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（另行）除此以外放射治疗在晚期卵巢癌的极佳引起了广泛的注目，大家都在翘首期待 III 期临床实验的验证结果，鉴于始自测试观察到的不当事件不堪重负影响症状生活能量密度，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视求生存能量密度的分析报告。

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编者： 汪宇慧